Third party funded individual grant
Start date : 01.05.2020
End date : 30.04.2023
Website: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/439144457
Hereditäre spastische Paraplegien sind eine genetisch und klinisch
heterogene Gruppe von monogenen Motoneuronerkrankungen. Die
Gemeinsamkeit ist die Degeneration des Kortikospinaltrakts. Dies führt
zur spastischen Paraparese. Mutationen in SPG4, auch SPAST genannt, sind
die häufigste Ursache für HSP und treten in bis zu 40% aller autosomal
dominanten HSP Patienten auf. Spastin ist ein Mikrotubuli-schneidendes
Protein und diese Funktion wurde intensiv untersucht. Die Interaktion
von Spastin mit dem endoplasmatischen Retikulum (ER) ist jedoch nicht
genau verstanden. Spastin ist auch innerhalb des ER lokalisiert. Es ist
nur wenig darüber bekannt, wie Spastin-assoziierte Veränderungen der
ER-Struktur ihre Funktion beeinflussen können.Unsere vorläufigen
Ergebnisse deuten auf eine direkte Wirkung von Spastin auf „store
operated calcium entry“ (SOCE) hin. Daher gehen von einer direkten
Wechselwirkung von Spastin mit dem ER aus, wodurch die ER-Funktion und
die zelluläre Ca2 + -Homöostase moduliert werden. Es ist unser Ziel, die
Auswirkungen der pathogenen SOCE-Aktivität in einem humanen neuronalen
Modell von HSP zu bestimmen. Um diese Hypothesen zu untersuchen,
schlagen wir vor, die molekulare Funktion von Spastin im SOCE zu
entschlüsseln. Wir werden die dosisabhängigen Wirkungen von Spastin auf
die zelluläre Calciumhomöostase untersuchen. Im nächsten Schritt werden
wir Spastin-abhängige SOCE-Effekte auf die HSP-Pathologie untersuchen.
Da es schwierig ist, menschliche kortikale Neuronen in intakten Gehirnen
zu untersuchen, wird die iPSC-Technologie verwendet, um SPG4-abhängige
SOCE-Effekte auf die HSP-Pathologie in Neuronen zu generieren und zu
untersuchen. In SPG4 Patientenneuronen und isogenen Kontrollen werden
wir die morphologischen, elektrophysiologischen und transkriptionellen
Auswirkungen einer Veränderung des Calciumstoffwechsels bei SPG4
untersuchen.