Third party funded individual grant
Start date : 01.06.2019
End date : 31.05.2020
Extension date: 30.06.2021
Das Uveamelanom (UM) ist der häufigste maligne intraokuläre Tumor. Es treten außerdem
bei der Hälfte der Patienten Hochrisikovarianten auf, die fast immer zu Metastasen führen.
Diese Metastasen können nach wie vor nicht effektiv behandelt werden, sodass bis auf wenige
Ausnahmen alle diese Patienten nach erfolgter Metastasierung versterben. Dies liegt auch
daran, dass alle modernen Behandlungsmöglichkeiten, welche für das metastasierte Melanom
der Haut (sog. kutanes Melanom) erfolgreich zur Anwendung kommen, keinen signifikanten
Einfluss auf das Überleben der Patienten haben. Die Therapie mit dem neuen anti-CTLA-4
Checkpointblockade-Antikörper Ipilimumab zeigte nur wenig oder gar keine Wirksamkeit,
und dies gilt auch für die diversen anti PD-1-Antikörper (Nichols et al. 2016, Chattopadhyay
et al. 2016). Das liegt u.a. daran, dass das Uveamelanom andere Signalwege benutzt und für
das Immunsystem aus mehreren Gründen viel schwerer erkennbar ist als das Melanom der Haut. Hier setzt unser Projekt an, da wir Methoden einsetzen können, um Erkennungsmerkmale für Killerzellen – sog. Antitumor-Epitope - an den Zellen des Uveamelanoms (= UM) zu identifizieren. Durch unsere etablierte und im Menschen bereits erprobte Impfmethode mittels Dendritischer Zellen können wir diese Epitope dann in Zukunft auch für Impfungen gegen das UM einsetzen und erproben.
2 Antitumorepitopen beim metastasierten Uveamelanom
Krebsimpfstoffe sind besonders in Kombination mit Checkpointblockade-Antikörpern eine
vielversprechende Therapieoption, bei der Patienten entweder mit Tumorantigenen
plus Adjuvans oder mit autologen reifen dendritischen Zellen (= DC), die mit Tumorantigenen
beladen wurden, immunisiert werden. In einer randomisierten, zweiarmigen Multicenter-
Studie (klinische Phase III) untersuchen wir aktuell den Nutzen einer Vakzinierung von
Hochrisiko-Uveamelanom-Patienten mit DC (NCT01983748) mit dem Ziel, das Auftreten
von Metastasen zu verhindern oder zu verzögern.
In einem komplementären Ansatz hat dieses Projekt zum Ziel, eine umfassende Datenbank
von Universellen-Tumorantigenen des UM zu generieren. Auf Basis von publizierten und
selbstgenerierten Next-Generation Sequencing (NGS)-Datensätzen des metastatischen UM
werden in einer computergestützten Prozedur Peptide selektiert und bewertet, die durch
häufige, gleichartige Mutation, sehr starke Expression im Tumor oder kryptische (d.h. in
normalen Zellen nicht vorhandene) Transkripte tumorspezifisch sind d.h. auf gesundem
Gewebe nicht oder bestenfalls ganz schwach exprimiert werden. Anschließend werden die
vielversprechendsten Peptidkandidaten in vitro in der Hautklinik Erlangen getestet. Die
Ergebnisse werden in das Verfahren zur Peptidauswahl für zukünftige klinische Studien und
individuelle Heilversuche eingehen.