Third party funded individual grant
Start date : 13.04.2016
End date : 31.12.2020
Zahlreiche pathogene Mikroorganismen nutzen
Signaltransduktionsprozesse innerhalb ihres eukaryontischen Wirtes für ihre
Zwecke aus, wodurch die Entstehung von Erkrankungen begünstigt wird. Die
molekulare Organisation des Zytoskeletts spielt eine wesentliche Rolle bei
einer Vielzahl von vitalen zellulären Prozessen, wie z.B. der Membrandynamik,
Zellwanderung, Adhäsion und Transport. Daher können Pathogene, die das
Zytoskelett und verschiedene Kinasen als Angriffsziel nutzen, sehr schnell und
effektiv ihre Wirtszelle umprogrammieren und damit krankheitsassoziierte
Prozesse auslösen (Müller*, Tegtmeyer* et al. 2012). Ein bevorzugtes
Angriffsziel von mikrobiellen Effektoren ist das Protein Cortactin im
zytoskelettalen Netzwerk. Erste Studien an pathogenen Escherichia coli,
Neisserien, Listerien, Shigellen, Campylobacter, Helicobacter und
Staphylokokken haben gezeigt, dass Cortactin wahrscheinlich eine Rolle in der
Invasion, Aktin-basierten Zellwanderung, Aktinpodest-Bildung und
Zell-Zell-Dissoziation spielt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass diese Prozesse
häufig mit einer Änderung der Lokalisation und/oder der Phosphorylierung von
Cortactin einhergehen (Tegtmeyer et al. 2011). Demnach hat sich Cortactin zu
einem bevorzugten zellulären Ziel von Mikroben entwickelt und kann somit als
eine Achillesferse des Aktin-Zytoskeletts angesehen werden. Dennoch sind die
molekularen Mechanismen, die an diesem Szenario beteiligt sind, weitgehend
unbekannt. Insbesonders ist Cortactin Ziel von verschiedenen Kinasen, aber es
bleibt unklar welche der Tyrosine (Y-421, Y-470, Y-482) und/oder Serine (S-113,
S-405, S-418) während der Infektion phosphoryliert werden und welche
nachgeschalteten Signalwege durch die einzelnen Phosphorylierungsereignisse
reguliert werden. Daher ist Ziel des Projekts, die Rolle bakterieller Faktoren
bei der Regulierung von Cortactin zu untersuchen. Von besonderem Interesse ist
dabei, wie diese Faktoren die Phosphorylierung von Cortactin manipulieren, um
spezifische zelluläre Signalwege für ihre Zwecke auszunutzen und
Krankheitsprozesse auslösen. Dieses Vorhaben soll zur Aufklärung wichtiger
molekularer Ereignisketten auf der Ebene der Pathogen-Wirtszell-Interaktion
führen und so die Identifizierung der wesentlichen Determinanten des
Infektionsprozesses ermöglichen, die gleichfalls als Ansatzpunkt für neue
Interventionsmöglichkeiten betrachtet werden können. * (gleichberechtigte
Erstautorenschaft)