Third party funded individual grant
Start date : 01.04.2013
End date : 31.03.2015
Die Häufigkeit von Lern- und Entwicklungsstörungen wie z.B. Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADS/ADHS), geistigen Entwicklungsstörungen, Autismus und anderen neurologischen Erkrankungen hat in den vergangenen Jahrzehnten dokumentiert zugenommen. Dieser Trend wird hauptsächlich mit einer Exposition gegenüber angereicherten Umweltgiften wie z.B. Schwermetalle und Pestizide, während der Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS) assoziiert, muss dennoch nicht auf diese Chemikalien begrenzt sein. Im Oktober 2012 wurde bei der CAS Registry, der weltweit größten Datenbank für chemische Stoffe, die 69-millionste chemische Substanz angemeldet. Von diesen Substanzen wurden bislang aber erst einige wenige Vertreter hinsichtlich einer schädigenden Wirkung auf das sich entwickelnde Nervensystem untersucht. Die Ursachen hierfür sind zweierlei. Erstens besteht derzeit keine gesetzgeberische Verpflichtung zu einer entsprechenden Prüfung und zweitens sind die Anforderungen, die an Testverfahren zur Einschätzung des Gefährdungspotentials und der Toxizität gestellt werden, hoch. Die Giftwirkung einer chemischen Substanz auf das entwickelte oder sich entwickelnde ZNS wird hauptsächlich anhand von Verhaltensstudien, z.B. mit dem Test No. 426: Developmental Neurotoxicity Study evaluiert. Diese als DNT-Studie (‚Developmental Neurotoxicity‘) bezeichnete Prüfmethode ist sehr Zeit- und Kosten-intensiv und aus der Sicht des Tierschutzes bedenklich, da den Tieren durch die Behandlung z.T. schweres Leid zugefügt wird. Neben den ethischen Gesichtspunkten ist das Verfahren aus einem anderen Aspekt fragwürdig. Chemikalien, die in Tierversuchen als unbedenklich eingestuft wurden, können sich im Nachhinein für den Mensch als schädlich erweisen, da sich die tierische Physiologie von der des Menschen z.T. erheblich unterscheidet. Zudem basiert die Methode hauptsächlich auf der Beobachtung des Verhaltens und liefert daher nur einen limitierten Einblick in die molekularen Mechanismen des schädigenden Einflusses. Alternativmethoden, die den Test No. 426 ersetzen können und eine Evaluierung vieler Substanzen kostengünstig und in kurzer Zeit erlauben sind bisher nicht verfügbar. Die Ursache hierfür liegt vermutlich in der Komplexität der Giftwirkung. Die Auswirkung einer toxischen Substanz ist i.d.R nicht auf einen Einzeleffekt beschränkt sondern als die Summe multipler systemweit eintretender Schädigungen zu verstehen. Für eine zuverlässige Voraussage zur Giftigkeit sollte ein vereinfachendes Modell, z.B. ein in vitro Verfahren mit Kulturzellen, idealerweise die komplexe in vivo Situation nachahmen und die systemische Giftwirkung in seinen unterschiedlichen Ausprägungen umfassend widerspiegeln. Dies zu realisieren ist eine der großen Herausforderungen bei der Entwicklung zuverlässiger Tierversuchs-freier Prüfverfahren und hat ihre Etablierung bislang verhindert.
Im Rahmen des hier zur Förderung vorgeschlagenen Projekts soll die Voraussetzung zur Etablierung eines Stammzell-basierten, kombinatorischen in vitro Prüfverfahrens geschaffen werden, welches eine komplexe Giftwirkung in seinen unterschiedlichen Ausprägungen weitreichend und in individuellen Zellen widerspiegelt. Dazu soll es 1. eine im Tierversuch beobachtete Verhaltensauffälligkeit abbilden, 2. die funktionelle Integrität von Nervenzellen analysieren und 3. einen Zugang zu DNT-relevanten Signalwegen schaffen. Hiermit soll der Test No. 426 ergänzt oder ersetzt und eine Prüfung der bei der CAS Registry angemeldeten chemischen Substanzen erleichtert werden. Die erfolgreiche Etablierung eines Tierversuch-freien DNT-Verfahrens birgt überdies das Potential, die Schwelle für gesetzliche Maßnahmen zur verpflichtenden DNT-Substanzprüfung zu senken und eine wegweisende Entwicklung in Hinblick auf den Tierschutz und die Sicherheit des Menschen einzuleiten.