Dimensionality reduction for molecular data based on explanatory power of differential regulatory networks (NetMap)
Third Party Funds Group - Overall project
Acronym: NetMap
Start date : 01.03.2023
End date : 28.02.2026
Website: https://www.netmap.ai/
Project details
Scientific Abstract
Die rapiden Fortschritte in der Einzelzell-RNA-Sequenzierungstechnologie (scRNA-seq) führen zu immer größeren Dimensionen der erzeugten molekularen Daten, was Datenanalysen erschwert. In NetMap sollen neue skalierbare und robuste Dimensionalitätsreduktionsansätze für scRNA-seq-Daten entwickelt werden. Hierzu wird die Dimensionalitätsreduktion in eine zentrale Aufgabe der systemmedizinischen Analyse von scRNA-seq-Daten integriert: die Rekonstruktion von genregulatorischen Netzwerken (GRNs) und Schlüssel-Transkriptionsfaktoren aus Einzelzellexpressionsprofilen. Jede resultierende Dimension wird einem Schlüssel-GRN entsprechen, und die Koordinaten einer Zelle in dieser niedrigdimensionalen Darstellung werden quantifizieren, inwiefern diese Schlüssel-GRNs das Genexpressionsprofil von Zelltypen erklären. Diese neuen Methoden werden als benutzerfreundliche Softwareplattform für die explorative Expert-in-the-Loop-Analyse und die In-silico-Vorhersage von Kandidaten für das Repurposing von Medikamenten implementiert.
Als Fallstudie werden wir die Erschöpfung der CD4-Helfer-T-Zellen untersuchen, welche einen potenziell limitierenden Faktor in der Immuntherapie darstellen. Unser Ansatz besteht dabei aus (1) der Analyse phänotypischer Heterogenität von erschöpften CD4-T-Zellen, (2) der Identifizierung von Transkriptionsmechanismen, die diese Heterogenität kontrollieren, und (3) der Verstärkung/Eliminierung spezifischer Untergruppen und der Prüfung ihrer funktionellen Auswirkungen. Dies wird es ermöglichen, einen Atlas der genregulatorischen Landschaft erschöpfter CD4-T-Zellen zu entwickeln. In-vivo- Untersuchungen der wichtigsten regulatorischen Transkriptionsfaktoren in Mausmodellen werden es zudem erlauben, die Leistungsfähigkeit der entwickelten Methoden zu validieren sowie deren Vorhersagen zu bewerten und zu verbessern.
