Third party funded individual grant
Start date : 01.07.2014
End date : 30.06.2015
Myofibrilläre Myopathien gehören zu einem Formenkreis vererbter Muskelerkrankungen, bei denen Mutationen in Genen für Linker-Proteine des Zytoskeletts, z.B. Desmin oder Plektin, vorliegen. Der Großteil dieser Proteine verknüpft benachbarte Myofibrillen innerhalb des Muskel-Sarkomers und stellt die Verankerung der kontraktilen Elemente in aktiver Muskulatur sicher. Unterbrechungen dieser Verankerungen aufgrund genetischer Defekte bei der Herstellung dieser Proteine resultieren in schwersten Störungen der biomechanischen Eigenschaften der Skelettmuskulatur. So können beispielsweise die Muskelelastizität, aktive Kraftentwicklung etc., behindert sein, aber auch eine verminderte mechanische Stressbewältigung der Muskelzellen daraus resultieren, so daß bereits leichte Belastungen, Zellschäden und Heilungsstörungen den Zelltod verursachen können. Obwohl das gemeinsame Symptom aller Patienten mit myofibrillären Myopathien (MFM) die Muskelschwäche darstellt, gibt es bisher so gut wie keine Antworten auf die Frage nach der exakten molekularen Ätiologie für die progrediente Muskelschwäche. Da das Fortschreiten der Krankheit insbesondere die Lebensqualität der Betroffenen immer mehr einschränkt und die Versorgung dieser Patienten immense Kosten verursacht, würden neue spezifisch-molekulare Erkenntnisse der Erkrankungen nicht nur unser Verständnis zur Molekularpathologie erweitern, sondern auch gezielte Angriffspunkte für die Entwicklung adäquater Therapie-Konzepte unter Zuhilfenahme der Gentechnik oder pharmazeutischer Biotechnologie bieten.
Unser Konsortium aus drei ausgewiesenen Lehrstühlen im Bereich zellulärer/molekularer Biomechanik und MFM-Pathologie hat sich zum Ziel gesetzt, die molekularen Mechanismen der veränderten Muskelbiomechanik in myofibrillären Myopathien aufzuklären. Die Skelettmuskulatur betroffener Patienten ist durch morphologische Veränderungen gekennzeichnet, die sich besonders prominent durch pathologische, Desmin-positive Proteinablagerungen in den Zellen auszeichnen. Derartige Proteinablagerungen sind bereits von anderen Krankheiten des Zentralnervensystems, z.B. Alzheimer und Parkinson, bekannt, auf der Muskelebene jedoch gänzlich unverstanden. Dies betrifft insbesondere die Frage, wie diese pathologischen Proteinablagerungen mit biomotorischer Kraftentwicklung und passiver Elastizität der Muskulatur interferieren.
Innerhalb unseres Konsortiums wollen wir „Biomechanik der Skelettmuskulatur“ auf mehreren morphologischen Ebenen, von der Organ-Ebene bis hin zu isolierten Muskelfaserbündeln und Einzelzellen charakterisieren, um eine explizite Struktur-Funktions-Beziehung in Muskeln erkrankter Personen aufzuzeichnen. Als Modell-Organismus werden wir uns hierbei auf genetisch modifizierte Mäuse konzentrieren, die ein Transgen exprimieren, das die häufigste humanpathologische Mutation im Desmin-Gen, die DesR350P-Mutation, aufweist. Die Mauslinie ist als stabile transgene Linie mit homozygotem und heterozygotem genetischen Hintergrund am Lehrstuhl für Neuropathologie vorhanden. Zusätzlich sollen Vergleiche mit Desmin-defizienten (Des-knockout, KO) und normalen Wildtyp (wt) Muskeln gezogen werden. Ferner sind nebst den adulten, differenzierten Muskel-Präparaten erwachsener Tiere auch entwicklungsbiologische Vorläufer-Zellen als undifferenzierte Maus Myoblasten sowie immortalisierte Myoblasten von Patienten mit der DesR350P-Mutation verfügbar, so daß unser Projekt nicht nur die morphologischen Skalen (Organ, Muskelbündel, Einzelzellen), sondern auch den Differenzierungsgrad (Myoblasten vs. adulte Muskeln) untersuchen kann. Zur biomechanischen Charakterisierung kommen modernste Technologien, wie Robotik-gesteuerter ‚Force-Transducer‘ und ‚Cell-stretch‘ Systeme sowie ‚Magnetic Tweezer‘ zum Einsatz, die zum Teil an den Lehrstühlen der Antragsteller eigens dafür entwickelt wurden.