Anbahnungshilfe Bayern-Québec 2015 Targeting the Digestive Vacuole: Its Role in Drug Resistance and Ion Homeostasis in Malaria Parasites

Third party funded individual grant


Start date : 01.08.2015

End date : 30.11.2015


Project details

Scientific Abstract

Malaria tropica ist die weltweit häufigste und gefährlichste Infektionskrankheit, die durch Mücken in tropischen Ländern übertragen wird. Nach einer Infektion befällt der Parasit, P. falciparum, Leber und rote Blutkörperchen (Erythrozyten), wo er sich vermehrt und der Immunabwehr entgeht. Im Erythrozyten findet der Erreger optimale Bedingungen für Wachstum und Vermehrung. Zusätzlich wandelt er das interne Milieu der Wirtszelle nach seinen Anforderungen um. Er ernährt sich vom Hämoglobin-Abbau, wofür seine Fressvakuole von immenser Bedeutung ist. Letztere ist auch Angriffspunkt vieler Malaria-Medikamente, jedoch auch hauptverantwortlich für Resistenzen, die durch eingebaute Transporter und Pumpen erklärt werden und vor Änderungen der Ionen- und pH-Homöostase des Parasiten schützen. Andererseits wird das Milieu der Wirtszelle in komplexer Weise beeinflusst. Im beantragten Projekt widmen sich die beiden Partner der Aufklärung der Parasiten-Wirts-Beziehung auf zellulärer Ebene, indem sie dynamische Transportmechanismen von fluoreszierenden Substraten der Resistenz-Transporter in der Fressvakuole untersuchen. Hierzu werden moderne Methoden der Fluoreszenz-Mikroskopie und Analyse eingesetzt, welche den Ausgangpunkt für neuartige Erkenntnisse der molekularen Pumpraten der Resistenztransporter bilden. Hieraus werden Kinetik-Modelle als Ausgangsbasis für mathematische Modelle benutzt, um die zukünftige Wirksamkeit von Medikamenten vorhersagen zu können. Zusätzlich sollen die schnell zu erhebenden Kinetikparameter an isolierten Fressvakuolen als Schnelltest dienen, um Screening auf Resistenzumkehr für neue niedermolekulare Substanzklassen zu eröffnen. Die gewonnen Erkenntnisse dienen zum einen dem Verständnis der komplexen Veränderung der Ionenhomöostase im verschachtelten System des infizierten Erythrozyten und dienen als Ausgangspunkt für präklinische Medikamenten-Testung im Rahmen automatisierter ‚high-throughput screenings‘.

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